Precigen annonce des données positives de phase 1 pour PRGN

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05 Jun, 2023, 16:05 ET

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– PRGN-3005 a été bien toléré, sans toxicité limitant la dose, sans SRC supérieur au grade 2 et sans neurotoxicité –– Les cellules PRGN-3005 ont démontré une expansion et une persistance lorsqu'elles sont administrées par perfusion intrapéritonéale ou intraveineuse sans lymphodéplétion ou par perfusion intraveineuse après lymphodéplétion démontrant l'efficacité de la mbIL15 –– Une seule perfusion intraveineuse après une lymphodéplétion a diminué la charge tumorale chez 67 % des patients lourdement prétraités (médiane de 8 traitements antérieurs ou plus) avec 90 % des lésions cibles individuelles montrant une maladie stable ou une réponse partielle –– PRGN- 3005 cellules UltraCAR-T sont en cours d'évaluation dans l'étude d'expansion de dose de phase 1b avec perfusion intraveineuse après lymphodéplétion et incorporant une perfusion répétée –– Le meilleur répondeur a obtenu une maladie stable pendant plus de 18 mois après avoir échoué 9 lignes de traitement précédentes ; résultats obtenus avec deux doses de cellules UltraCAR-T dans les faibles millions -

GERMANTOWN, Maryland, 5 juin 2023 /PRNewswire/ -- Precigen, Inc. (Nasdaq : PGEN), une société biopharmaceutique spécialisée dans le développement de thérapies géniques et cellulaires innovantes pour améliorer la vie des patients, a présenté aujourd'hui des données positives au Réunion annuelle 2023 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) de la phase 1 de l'étude clinique de phase 1/1b évaluant l'innocuité et l'efficacité de PRGN-3005 UltraCAR-T® chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire résistant au platine à un stade avancé (Résumé n° 5590). La présentation a été donnée par John B. Liao, MD, PhD, Cancer Vaccine Institute, University of Washington Medicine, et chercheur principal de l'essai clinique PRGN-3005.

« Nous sommes satisfaits des résultats de l'étude de phase 1 qui démontrent un profil d'innocuité favorable pour PRGN-3005 UltraCAR-T. Nos thérapies UltraCAR-T continuent d'être bien tolérées sans aucune toxicité limitant la dose dans notre portefeuille UltraCAR-T au stade clinique. ", a déclaré Helen Sabzevari, PhD, présidente et chef de la direction de Precigen. "À ce stade précoce, nous sommes encouragés par le fait que les patients du bras IV plus lymphodéplétion ont montré une réponse stable ou partielle dans 90 % des lésions cibles individuelles, et que l'étude de cas présentée a démontré que l'administration répétée réduisait davantage la charge tumorale. UltraCAR-T est la seule plateforme CAR-T qui a démontré sa capacité à se développer et à persister et à montrer une réduction de la charge tumorale et des lésions avec de faibles doses de cellules UltraCAR-T dans cette population de patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire fortement prétraitées. étude d'expansion de dose au niveau de dose 3 via une perfusion IV avec lymphodéplétion et incorporant des doses répétées. »

"Les symptômes du cancer de l'ovaire ne sont pas toujours évidents et il est fréquemment diagnostiqué à un stade avancé où le cancer s'est propagé à des parties éloignées du corps, ce qui entraîne des résultats historiquement médiocres", a déclaré Mary L. (Nora) Disis, MD, membre du corps professoral de l'Université de Washington et le Fred Hutchinson Cancer Research Center et l'un des principaux chercheurs de l'étude PRGN-3005. "Les patients inscrits ont été fortement prétraités avec une médiane de 8 lignes de traitement antérieures ou plus et avaient une maladie à un stade significativement avancé avec une charge tumorale de base élevée et des métastases à distance. PRGN-3005 a entraîné une diminution de la charge tumorale chez 67 % des patients qui reçu une seule perfusion intraveineuse suite à une lymphodéplétion Nous sommes encouragés par l'expansion, la persistance et l'activité des cellules UltraCAR-T fabriquées en utilisant le processus de nuit dans cette population de patients fortement prétraités, et compte tenu du profil de sécurité favorable et des résultats préliminaires activité, nous sommes impatients d'utiliser les cellules PRGN-3005 chez les patients ayant moins de lignes de traitement antérieures pour leur maladie. »

PRGN-3005 UltraCAR-T est une thérapie cellulaire autologue chimérique du récepteur de l'antigène T (CAR-T) fabriquée à l'aide d'un transfert de gène non viral et est à l'étude pour le traitement des patients atteints d'un cancer avancé et récurrent de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif résistant au platine .

PRGN-3005 utilise la plateforme thérapeutique transformatrice UltraCAR-T de Precigen, qui élimine l'expansion ex vivo et réduit le temps de fabrication pour permettre une administration rapide le lendemain des cellules UltraCAR-T après un transfert de gène non viral. PRGN-3005 UltraCAR-T est une thérapie expérimentale cellulaire CAR-T multigénique utilisant le système avancé de délivrance de gènes non viraux de Precigen pour co-exprimer un récepteur d'antigène chimérique, l'interleukine-15 liée à la membrane (mbIL15) et un interrupteur d'arrêt pour une meilleure précision et contrôle.

Menée en collaboration avec l'Université de Washington et le Fred Hutchinson Cancer Research Center, l'étude de phase 1 a terminé l'escalade de dose, qui a évalué l'innocuité et l'efficacité du PRGN-3005 administré par perfusion intrapéritonéale (IP) ou intraveineuse (IV), dans le absence de lymphodéplétion (LD) ou IV après lymphodéplétion avec le cyclophosphamide uniquement (identifiant de l'essai clinique : NCT03907527).

Données démographiques des patients La population de l'étude comprend des patientes atteintes d'un cancer récurrent de l'ovaire, des trompes de Fallope et du péritoine de stade avancé (III/IV) qui sont résistantes au platine et ont progressé après avoir reçu des traitements de référence ou ne sont pas éligibles pour recevoir les traitements disponibles avec des résultats cliniques connus. avantage (tableau 1). L'âge moyen des patients de l'étude était de 57,4 ans dans le bras IP sans lymphodéplétion, de 67,3 ans dans le bras IV sans lymphodéplétion et de 62,7 ans dans le bras IV avec lymphodéplétion. Les patients ont été fortement prétraités avec une médiane supérieure ou égale à 8 lignes de traitement antérieures dans tous les bras. Les patients avaient une maladie à un stade significativement avancé avec une charge tumorale de base élevée, la plupart des patients ayant des métastases à distance, notamment au foie, à la rate, à la vessie et aux poumons.

Tableau 1 : Caractéristiques démographiques des patients avec augmentation de dose de la phase 1

(N=12)

(N=6)

IV avec LD

(N=9)

Années d'âge)

Moyenne, médiane

57.4, 59.5

67.3, 69.5

62.7, 64

Gamme

38-70

54-76

47-77

Statut ECOG

4 (33,3 %)

3 (50 %)

5 (55,6 %)

8 (66,7 %)

3 (50 %)

4 (44,4 %)

Charge tumorale de base (mm)

Moyenne, médiane

71.2, 54.3

61.6, 46

97.1, 109.5

Gamme

15.2- 142.8

33,7 -145,7

44,5 - 149,8

CA de base 125

Moyenne, médiane

1845.2, 1208.5

789.2, 199.5

539.3, 486

Gamme

82-8148

42-3035

60-1301

Lignes de thérapie antérieures

Moyenne, médiane (gamme)

8.2, 8.5 (5-11)

7.7, 8 (4-10)

7.7, 8 (5-11)

4-5

2 (16,7 %)

1 (16,7 %)

2 (22,2 %)

6-11

10 (83,3 %)

5 (83,3 %)

7 (77,8 %)

Données de sécuritéPRGN-3005 a été bien toléré avec une faible incidence d'événements indésirables liés au traitement (TRAE), aucune toxicité limitant la dose (DLT) et aucune neurotoxicité (tableau 2). Les effets secondaires les plus courants pour les bras IV et IP sans lymphodéplétion étaient des douleurs abdominales, de la fièvre et une diminution du nombre absolu de lymphocytes (ALC). Les événements indésirables graves comprenaient cinq incidences de syndrome de libération de cytokines (SRC), sans incidence de SRC supérieure à un grade 2. Un patient atteint de SRC a nécessité une intervention spécifique qui s'est résolue après la prise en charge standard du SRC après 24 heures. Il n'y avait pas d'utilisation de tocilizumab ou de dexaméthasone ou d'interrupteur d'arrêt.

Tableau 2 : PRGN-3005 Événements indésirables liés au traitement

(N=12)

(N=6)

IV avec LD

(N=9)

# d'événements

Les patients

(n,%)

# d'événements

Les patients

(n,%)

# d'événement

Les patients

(n,%)

Douleur abdominale

1 (8%)

Syndrome de libération de cytokines

1 (17%)

5 (56%)

CRS de niveau 1

1 / 1

4 / 5

CRS de niveau 2

0 / 1

1 / 5

Fièvre

1 (8%)

1 (17%)

2 (22 %)

Hypotension

1 (11 %)

ALC, diminué

2 (17 %)

2 (33 %)

Nausée

1 (11%)

Petite occlusion intestinale

1 (8%)

Diminution des globules blancs

1 (17%)

1 (11%)

Résumé des événements d'intérêt

DLT

Événements indésirables graves

5 (41 %)

1 (17%)

4 (44 %)

Neurotoxicité

Activité clinique

Expansion KineticsPRGN-3005 administré par voie intrapéritonéale ou intraveineuse à des doses aussi faibles que 2 millions de cellules CAR-T a entraîné une expansion dose-dépendante et a encouragé la persistance dans le sang périphérique.

Réponses tumorales Les meilleures réponses chez les patients traités sans lymphodéplétion étaient une maladie stable avec des réponses complètes dans les lésions cibles individuelles. L'incorporation de la lymphodéplétion avant la perfusion IV a conduit à un signal d'efficacité encourageant, comme en témoigne une diminution de la charge tumorale chez 67 % (6/9) des patients (Figure 1), avec des diminutions concomitantes du CA125 au jour 35 chez 89 % (8/9 ) des patients et une réponse stable ou partielle dans 90 % des lésions cibles individuelles (Figure 2).

Figure 1 : Charge tumorale cible

Figure 2 : Niveaux de CA125 et réponse de la lésion cible dans l'administration intraveineuse avec lymphodéplétion

Étude de casLa meilleure réponse a été observée chez une patiente de 73 ans qui avait été lourdement prétraitée avec plus de 9 lignes de traitement antérieures. Le patient a reçu deux perfusions de PRGN-3005, à un an d'intervalle. La première perfusion de 2 millions de cellules UltraCAR-T a été administrée par voie intraveineuse sans lymphodéplétion, après quoi le patient a eu une maladie stable et durable pendant environ 1 an. Suite à l'augmentation de la charge tumorale, les cellules UltraCAR-T dans le sang se sont également développées. Le patient a également reçu une seconde infusion de cellules cette fois après la lymphodéplétion et a démontré une diminution de 28 % de la charge tumorale. Après la deuxième perfusion, il y a eu une augmentation significative de l'activité des lymphocytes T spécifiques de MUC16 et de la survie continue pendant plus de 18 mois (figures 3, 4).

Figure 3 : Répétez l'administration et la réponse tumorale pour le meilleur répondeur

Figure 4 : Expansion et charge tumorale/somme des lésions pour le meilleur répondeur

Les cellules PRGN-3005 UltraCAR-T sont actuellement évaluées dans le cadre de l'étude d'expansion de dose de phase 1b au niveau de dose 3 via une perfusion IV avec lymphodéplétion et incorporant des doses répétées.

À propos du cancer de l'ovaire Dans le monde, près de 300 000 femmes reçoivent un diagnostic de cancer de l'ovaire chaque année1, dont environ 22 000 aux États-Unis2. Étant donné que le cancer de l'ovaire précoce est souvent sans symptômes évidents, la maladie est souvent diagnostiquée à un stade avancé où le cancer s'est propagé à des parties éloignées du corps, comme le foie ou les poumons2,3. Les taux de survie à cinq ans dépendent du stade et du type de cancer de l'ovaire, les taux diminuant pour les cancers à un stade avancé qui se sont propagés à des parties éloignées du corps3.

Precigen : Advancing Medicine with Precision™Precigen (Nasdaq : PGEN) est une société biopharmaceutique dédiée à la découverte et au stade clinique qui fait progresser la prochaine génération de thérapies géniques et cellulaires en utilisant une technologie de précision pour cibler les maladies les plus urgentes et incurables dans nos principaux domaines thérapeutiques de l'immuno- oncologie, maladies auto-immunes et maladies infectieuses. Nos technologies nous permettent de trouver des solutions innovantes pour des biothérapies abordables de manière maîtrisée. Precigen fonctionne comme un moteur d'innovation faisant progresser un pipeline préclinique et clinique de thérapies bien différenciées vers la preuve de concept clinique et la commercialisation. Pour plus d'informations sur Precigen, visitez www.precigen.com ou suivez-nous sur Twitter @Precigen, LinkedIn ou YouTube.

UltraCAR-T®UltraCAR-T est une plateforme CAR-T autologue multigénique qui utilise le système avancé non viral Sleeping Beauty de Precigen pour exprimer simultanément un CAR spécifique à l'antigène pour cibler spécifiquement les cellules tumorales, mbIL15 pour une expansion et une persistance in vivo améliorées, et un coupe-circuit pour éliminer conditionnellement les cellules CAR-T pour un profil de sécurité potentiellement amélioré. Precigen a fait progresser la plateforme UltraCAR-T pour traiter le microenvironnement tumoral inhibiteur en incorporant un nouveau mécanisme de blocage intrinsèque des points de contrôle sans avoir besoin de techniques d'édition de gènes complexes et coûteuses. Les thérapies expérimentales UltraCAR-T sont fabriquées via le processus de fabrication nocturne de Precigen à l'aide du système d'électroporation exclusif UltraPorator® au centre médical et administrées aux patients un jour seulement après le transfert de gène. Le processus de fabrication d'UltraCAR-T du jour au lendemain n'utilise pas de vecteurs viraux et ne nécessite pas d'activation et d'expansion ex vivo des lymphocytes T, ce qui pourrait répondre aux principales limitations des thérapies cellulaires T actuelles.

Programme clinique UltraCAR-T®La plate-forme UltraCAR-T a modifié le paradigme de fabrication de CAR-T autologue en utilisant un système d'administration multigène non viral avancé et un processus de fabrication décentralisé pendant la nuit pour l'administration de cellules CAR-T autologues un jour après le transfert de gène afin de réduire temps de veine à veine. La plateforme UltraCAR-T de Precigen est actuellement en cours d'investigation clinique pour les tumeurs hématologiques et solides, y compris une étude de phase 1/1b de PRGN-3005 UltraCAR-T chez des patientes atteintes d'un cancer avancé et récurrent de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primaire (NCT03907527), une étude de phase 1/1b de PRGN-3006 UltraCAR-T chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) récidivante ou réfractaire ou de syndrome myélodysplasique (SMD) à haut risque (NCT03927261) et une étude de phase 1/1b de PRGN-3007 UltraCAR-T incorporant l'inhibition du point de contrôle PD-1 chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) hématologique ROR1-positive (ROR1+), de lymphome à cellules du manteau (MCL), de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) et de triple tumeur solide tumeurs malignes du cancer du sein négatif (TNBC) (NCT05694364). PRGN-3006 UltraCAR-T a reçu la désignation de médicament orphelin et la désignation Fast Track chez les patients atteints de LAM par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.

Approche de la bibliothèque UltraCAR-T® L'approche de la bibliothèque UltraCAR-T de Precigen est conçue pour transformer le paysage de la thérapie cellulaire personnalisée pour les patients atteints de cancer. L'objectif de Precigen est de développer et de valider une bibliothèque de plasmides non viraux pour cibler les antigènes associés aux tumeurs. Grâce aux avantages de conception et de fabrication d'UltraCAR-T, associés aux capacités du système UltraPorator®, Precigen s'efforce de donner aux centres de cancérologie les moyens de fournir un traitement UltraCAR-T personnalisé et autologue avec fabrication du jour au lendemain à tout patient atteint de cancer. Sur la base de l'indication de cancer du patient et du profil de biomarqueurs, un ou plusieurs plasmides non viraux seraient sélectionnés dans la bibliothèque pour construire un traitement UltraCAR-T personnalisé. Après le traitement initial, cette approche a le potentiel de permettre une nouvelle dose d'UltraCAR-T ciblant le ou les mêmes antigènes associés à la tumeur ou de nouveaux antigènes associés à la tumeur en fonction de la réponse au traitement et des modifications de l'expression de l'antigène de la tumeur du patient. Precigen estime que la combinaison de la plate-forme de construction d'ADN avancée UltraVector® et de la facilité de fabrication du jour au lendemain confère à cette approche de bibliothèque un avantage exclusif par rapport aux thérapies traditionnelles à base de cellules T.

UltraPorator®Le système UltraPorator est un dispositif exclusif et une solution logicielle exclusive pour la mise à l'échelle de la fabrication rapide et rentable des thérapies UltraCAR-T et représente potentiellement une avancée majeure par rapport aux dispositifs d'électroporation actuels en réduisant considérablement le temps de traitement et le risque de contamination. Le dispositif UltraPorator est un système d'électroporation semi-fermé à haut débit pour modifier les lymphocytes T à l'aide de la technologie exclusive de transfert de gènes non viral de Precigen. UltraPorator est utilisé pour la fabrication clinique des thérapies expérimentales UltraCAR-T de Precigen conformément aux bonnes pratiques de fabrication actuelles.

Marques de commercePrecigen, UltraCAR-T, UltraVector, UltraPorator et Advancing Medicine with Precision sont des marques de commerce de Precigen et/ou de ses sociétés affiliées. Les autres noms peuvent être des marques déposées de leurs propriétaires respectifs.

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Références1Organisation mondiale de la santé, Centre international de recherche sur le cancer, Observatoire mondial du cancer. Cancer Today, nombre estimé de nouveaux cas en 2018. Consulté via le site Web WHO IARC GCO.2American Cancer Society Ovarian Cancer Special Section. Consulté via le site Web de l'ACS.3American Cancer Society. Taux de survie pour le cancer de l'ovaire. Accessible via le site Web de l'ACS.

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